"O seu sistema imunitário pode desviar em silêncio a química do cérebro." O post descreve um interruptor enzimático, uma bifurcação e um composto "neurotóxico", e foi muito partilhado. Por uma vez, a química está certa. O que o post omite é a evidência em humanos, mais interessante do que o esquema, e mais prudente.
O triptofano tem dois caminhos
O triptofano é um aminoácido que vem da alimentação. Uma pequena fração torna-se serotonina. A maior parte, mesmo numa pessoa saudável, segue outro caminho, a via da quinurenina, que acaba por produzir NAD+, uma molécula de que todas as células precisam para a sua energia. O primeiro passo desse caminho é controlado por duas enzimas, IDO e TDO. O cortisol ativa a TDO. Sinais inflamatórios como os interferões e o TNF-alfa ativam a IDO. Por isso, quando o corpo está sob stress crónico ou inflamação de baixo grau, mais triptofano é empurrado para o caminho da quinurenina.
A versão popular diz que isto "deixa a serotonina à fome". É provavelmente simples demais: o cérebro fabrica serotonina a partir de uma fração tão pequena do triptofano que esse desvio, por si só, raramente explica uma depressão. O culpado mais provável está mais à frente no caminho.
A bifurcação: ácido quinurénico ou ácido quinolínico
Quando a quinurenina entra no cérebro, dois tipos de células disputam-na. Os astrócitos transformam-na em ácido quinurénico, que acalma os recetores NMDA do glutamato e protege em geral. A microglia, as células imunitárias do cérebro, transforma-a em ácido quinolínico, que faz o contrário: ativa os recetores NMDA, favorece o stress oxidativo e, em culturas celulares e animais, danifica os neurónios. A inflamação inclina a balança para o lado da microglia. O visto verde e o sinal de aviso do post resumem bem esta bifurcação.
O que mostram os estudos em humanos
Duas meta-análises contam aqui. Ogyu e colegas (2018) reuniram 22 estudos: as pessoas com depressão têm menos ácido quinurénico e menos quinurenina, e os doentes sem medicação têm mais ácido quinolínico. Marx e colegas (2021) reuniram 101 estudos e 10.912 participantes com depressão, perturbação bipolar e esquizofrenia: o metabolismo do triptofano está deslocado da serotonina para a quinurenina nas três, e nas perturbações do humor o deslocamento pende para o ácido quinolínico e não para o ramo protetor.
A experiência natural mais limpa vem da medicina. Quando a hepatite C era tratada com interferão-alfa, um fármaco fortemente inflamatório, cerca de um terço dos doentes desenvolvia uma depressão clínica em poucas semanas, e a dimensão da sua viragem para a quinurenina previa quem. A inflamação pode causar depressão em humanos, não só em ratinhos.
Porque alguns antidepressivos falham
Eis a parte prática. Em 2013, Raison e colegas deram infliximab, um anticorpo que bloqueia o TNF-alfa, a pessoas com depressão resistente. No conjunto, não foi melhor do que o placebo. Mas no subgrupo com inflamação elevada no início (proteína C reativa acima de 5 mg/L) funcionou, e em quem tinha inflamação baixa foi ligeiramente pior do que o placebo. Meta-análises posteriores de anti-inflamatórios adicionados mostram um benefício médio modesto, provavelmente concentrado no subgrupo inflamado. Entre um quarto e um terço das pessoas com depressão apresentam esta inflamação de baixo grau, e tendem a responder pior aos antidepressivos habituais.
O que não diz
Os níveis no sangue são um indicador indireto: o ácido quinurénico mal passa para o cérebro, e o que lá acontece é deduzido. A maioria dos estudos é transversal, por isso causa e efeito são difíceis de separar, e muitos doentes tomam medicação que altera estes marcadores. "Neurotóxico" vem de culturas celulares e animais; em humanos temos associações e mecanismos plausíveis, não uma perda de neurónios demonstrada. E não, não deve tomar ibuprofeno para o humor: os fármacos destes ensaios são específicos, receitados, e só ajudaram uma minoria.
O que pode fazer
As alavancas que baixam a inflamação de baixo grau são as menos glamorosas. O exercício é a mais interessante: o músculo treinado produz enzimas que convertem a quinurenina em ácido quinurénico antes de chegar ao cérebro, uma das razões pelas quais o exercício protege da depressão induzida pelo stress em estudos com animais (Agudelo, 2014). A falta de sono, o peso abdominal, o álcool, o tabaco e o stress crónico empurram no sentido contrário. Se tem uma depressão que não respondeu a dois tratamentos bem conduzidos, pedir ao seu médico uma medição da PCR é razoável: é barata, e muda a conversa.
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Fontes: Miller AH, Raison CL (2016). The role of inflammation in depression. Nature Reviews Immunology; Savitz J (2020). The kynurenine pathway: a finger in every pie. Molecular Psychiatry; Ogyu K, et al. (2018). Neuroscience & Biobehavioral Reviews; Marx W, et al. (2021). Molecular Psychiatry; Raison CL, et al. (2013). JAMA Psychiatry; Agudelo LZ, et al. (2014). Cell; Kohler-Forsberg O, et al. (2019). Acta Psychiatrica Scandinavica.