"Il tuo sistema immunitario puo deviare in silenzio la chimica del cervello." Il post descrive un interruttore enzimatico, un bivio e un composto "neurotossico", ed e stato condiviso moltissimo. Per una volta la chimica e giusta. Quello che il post omette sono le prove sull'uomo, piu interessanti dello schema, e piu prudenti.
Il Triptofano Ha Due Strade
Il triptofano e un aminoacido che arriva dal cibo. Una piccola frazione diventa serotonina. La maggior parte, anche in una persona sana, prende un'altra strada, la via della chinurenina, che finisce per produrre NAD+, una molecola di cui ogni cellula ha bisogno per la sua energia. Il primo passo di quella strada e controllato da due enzimi, IDO e TDO. Il cortisolo accende la TDO. I segnali infiammatori come gli interferoni e il TNF-alfa accendono la IDO. Quindi quando il corpo e sotto stress cronico o infiammazione di basso grado, piu triptofano viene spinto sulla strada della chinurenina.
La versione popolare dice che questo "affama" la serotonina. Probabilmente e troppo semplice: il cervello produce serotonina da una frazione cosi piccola del triptofano che la deviazione da sola spiega raramente una depressione. Il colpevole piu probabile sta piu avanti sulla strada.
Il Bivio: Acido Chinurenico o Acido Chinolinico
Quando la chinurenina entra nel cervello, due tipi di cellule se la contendono. Gli astrociti la trasformano in acido chinurenico, che calma i recettori NMDA del glutammato ed e nel complesso protettivo. La microglia, le cellule immunitarie del cervello, la trasforma in acido chinolinico, che fa il contrario: attiva i recettori NMDA, favorisce lo stress ossidativo e, in colture cellulari e animali, danneggia i neuroni. L'infiammazione sposta l'equilibrio verso il lato microgliale. La spunta verde e il segnale di avviso del post riassumono bene questo bivio.
Cosa Mostrano gli Studi sull'Uomo
Due metanalisi contano qui. Ogyu e colleghi (2018) hanno riunito 22 studi: le persone con depressione hanno meno acido chinurenico e meno chinurenina, e i pazienti non trattati hanno piu acido chinolinico. Marx e colleghi (2021) hanno riunito 101 studi e 10.912 partecipanti con depressione, disturbo bipolare e schizofrenia: il metabolismo del triptofano e spostato dalla serotonina verso la chinurenina in tutti e tre, e nei disturbi dell'umore lo spostamento pende verso l'acido chinolinico invece che verso il ramo protettivo.
L'esperimento naturale piu pulito viene dalla medicina. Quando l'epatite C si curava con l'interferone-alfa, un farmaco fortemente infiammatorio, circa un terzo dei pazienti sviluppava una depressione clinica in poche settimane, e l'entita del loro spostamento verso la chinurenina prediceva chi. L'infiammazione puo causare depressione nell'uomo, non solo nei topi.
Perche Alcuni Antidepressivi Falliscono
Ecco la parte pratica. Nel 2013 Raison e colleghi hanno dato infliximab, un anticorpo che blocca il TNF-alfa, a persone con depressione resistente. Nel complesso non ha fatto meglio del placebo. Ma nel sottogruppo con infiammazione elevata all'inizio (proteina C reattiva sopra 5 mg/L) ha funzionato, e in chi aveva infiammazione bassa e andato leggermente peggio del placebo. Le metanalisi successive sugli antinfiammatori aggiunti mostrano un beneficio medio modesto, probabilmente concentrato nel sottogruppo infiammato. Tra un quarto e un terzo delle persone con depressione presenta questa infiammazione di basso grado, e tende a rispondere peggio agli antidepressivi classici.
Cosa Non Dice
I livelli nel sangue sono un indicatore indiretto: l'acido chinurenico passa a malapena nel cervello, e quello che succede li si deduce. La maggior parte degli studi e trasversale, quindi causa ed effetto sono difficili da separare, e molti pazienti prendono farmaci che cambiano questi marcatori. "Neurotossico" viene da colture cellulari e animali; nell'uomo abbiamo associazioni e meccanismi plausibili, non una perdita di neuroni dimostrata. E no, non devi prendere ibuprofene per l'umore: i farmaci di questi studi sono specifici, prescritti, e hanno aiutato solo una minoranza.
Cosa Puoi Fare
Le leve che abbassano l'infiammazione di basso grado sono le meno affascinanti. L'esercizio e la piu interessante: il muscolo allenato produce enzimi che convertono la chinurenina in acido chinurenico prima che raggiunga il cervello, uno dei motivi per cui l'esercizio protegge dalla depressione indotta dallo stress negli studi sugli animali (Agudelo, 2014). Debito di sonno, peso addominale, alcol, fumo e stress cronico spingono nella direzione opposta. Se hai una depressione che non ha risposto a due trattamenti ben condotti, chiedere al medico una misurazione della PCR e ragionevole: costa poco, e cambia la conversazione.
Se non sai a che punto sei, il nostro test di screening della depressione PHQ-9 gratuito richiede tre minuti e ti da un punteggio validato da portare in visita. Per approfondire lo stesso tema, leggi come lo stress cronico rimodella il cervello, cosa dicono le prove su magnesio e depressione, e come l'intestino parla al cervello, una fonte importante dei segnali infiammatori descritti qui.
Fonti: Miller AH, Raison CL (2016). The role of inflammation in depression. Nature Reviews Immunology; Savitz J (2020). The kynurenine pathway: a finger in every pie. Molecular Psychiatry; Ogyu K, et al. (2018). Neuroscience & Biobehavioral Reviews; Marx W, et al. (2021). Molecular Psychiatry; Raison CL, et al. (2013). JAMA Psychiatry; Agudelo LZ, et al. (2014). Cell; Kohler-Forsberg O, et al. (2019). Acta Psychiatrica Scandinavica.