Perché lo stress precede così spesso un primo episodio psicotico, o una ricaduta? Uno studio pubblicato nell'agosto 2026 sull'American Journal of Psychiatry dà parte della risposta a livello del DNA. Nei cervelli di persone che avevano vissuto con la schizofrenia, il gene che decide quanto dura una risposta allo stress aveva perso parte dei freni chimici che normalmente lo tengono silenzioso. L'immagine dei ricercatori: un altoparlante con il volume bloccato al massimo.
Un gene che stabilisce la durata dello stress
Di fronte a una minaccia, il cortisolo sale, fa il suo lavoro e dovrebbe scendere di nuovo. FKBP5 è il gene che regola questo spegnimento: più è attivo, meno le cellule sono sensibili al cortisolo e più la risposta allo stress si trascina. L'epigenetica, qui la metilazione del DNA, funziona come un regolatore sul gene: etichette chimiche sul DNA tengono FKBP5 sotto controllo. Dal 2013 sappiamo che un trauma infantile può rimuovere quelle etichette in chi porta una particolare variante del gene, e che questo è legato al disturbo post-traumatico e alla depressione più avanti. Il nuovo studio si chiede se lo stesso meccanismo agisca nella schizofrenia.
Lo studio
Katrina Edmond e Natalie Matosin, dell'Università di Sydney, con Elisabeth Binder del Max Planck Institute of Psychiatry, hanno esaminato tessuto cerebrale post mortem donato da due coorti indipendenti: 378 persone che avevano vissuto con schizofrenia, depressione maggiore o disturbo bipolare, e 209 controlli. Hanno guardato due regioni della corteccia frontale, la corteccia prefrontale dorsolaterale e quella orbitofrontale, combinando array di metilazione, genotipizzazione e sequenziamento dell'RNA fino al livello dei singoli nuclei cellulari.
Il risultato: in diversi siti dell'enhancer che accende FKBP5, la metilazione era più bassa nella schizofrenia che nei controlli, e più bassa era la metilazione, più attivo era il gene. L'effetto era più forte nella schizofrenia, più debole in depressione e disturbo bipolare. Dipendeva dal genotipo della persona alla variante di rischio nota, e cresceva con l'età: più anziano il donatore, più ampio il divario.
Perché torna
Lo stress è uno degli inneschi meglio documentati della psicosi. Le avversità nell'infanzia raddoppiano o triplicano circa il rischio di disturbi psicotici successivi, e lo stress quotidiano predice le ricadute. Una risposta allo stress che si spegne troppo lentamente, e sempre peggio con l'età, è un modo plausibile perché quella storia diventi biologia. Collega anche la schizofrenia a disturbi in cui lo stesso gene era già implicato, il disturbo post-traumatico e la depressione, senza farne la stessa malattia.
Cosa non mostra
Il tessuto post mortem è un'istantanea di fine vita. Non può dire se la metilazione perduta sia venuta prima e abbia contribuito alla malattia, o sia comparsa in anni di malattia, stress e trattamento. Antipsicotici e differenze di stile di vita non si possono separare del tutto in questo tipo di studio. Ed è un'associazione tra gruppi, non un test: nessuno può misurare la tua metilazione di FKBP5 in un prelievo di sangue e dirti il tuo rischio. Ciò che lo studio stabilisce è un bersaglio molecolare preciso. In laboratorio esistono composti che frenano FKBP5, e gli autori sostengono che sia una pista da seguire, forse per un sottogruppo di pazienti identificato da genotipo ed età.
Cosa cambia per te
È un motivo in più per prendere sul serio lo stress precoce. Se sei cresciuto nelle avversità, il nostro questionario ACE gratuito gli dà un numero in cinque minuti, e il nostro articolo su stress cronico e cervello passa in rassegna ciò che abbassa davvero un carico di stress. Se tu, o qualcuno vicino a te, avete percezioni o pensieri insoliti che vi preoccupano, il test di screening PQ-16 gratuito è il questionario usato dai servizi di intervento precoce nelle psicosi, e il test SPQ mappa i tratti schizotipici. Entrambi sono strumenti di screening, non diagnosi. Per un'altra pista recente sulla biologia della schizofrenia, vedi il nostro articolo sul biomarcatore CACNA2D1.
Fonti: Edmond KZ, et al. (2026). Association Between Age-Dependent DNA Methylation Changes at FKBP5 Enhancer Sites and Increased Cortical Gene Expression in Schizophrenia. American Journal of Psychiatry; Preprint su bioRxiv (2025); Università di Sydney via Medical Xpress (agosto 2026); Klengel T, et al. (2013). Allele-specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene-childhood trauma interactions. Nature Neuroscience.