"Tu sistema inmunitario puede desviar en silencio la quimica del cerebro." El post describe un interruptor enzimatico, una bifurcacion y un compuesto "neurotoxico", y se ha compartido mucho. Por una vez, la quimica es correcta. Lo que el post omite es la evidencia en humanos, mas interesante que el esquema, y mas prudente.
El Triptofano Tiene Dos Caminos
El triptofano es un aminoacido que llega con la comida. Una pequena fraccion se convierte en serotonina. La mayor parte, incluso en una persona sana, toma otro camino, la via de la quinurenina, que termina fabricando NAD+, una molecula que toda celula necesita para su energia. El primer paso de ese camino lo controlan dos enzimas, IDO y TDO. El cortisol activa la TDO. Las senales inflamatorias como los interferones y el TNF-alfa activan la IDO. Asi que cuando el cuerpo sufre estres cronico o inflamacion de bajo grado, mas triptofano es empujado por el camino de la quinurenina.
La version popular dice que esto "deja sin comida" a la serotonina. Probablemente es demasiado simple: el cerebro fabrica serotonina a partir de una fraccion tan pequena del triptofano que ese desvio, por si solo, rara vez explica una depresion. El culpable mas probable esta mas adelante en el camino.
La Bifurcacion: Acido Quinurenico o Acido Quinolinico
Cuando la quinurenina entra en el cerebro, dos tipos de celulas compiten por ella. Los astrocitos la convierten en acido quinurenico, que calma los receptores NMDA del glutamato y protege en general. La microglia, las celulas inmunitarias del cerebro, la convierte en acido quinolinico, que hace lo contrario: activa los receptores NMDA, favorece el estres oxidativo y, en cultivos celulares y animales, dana las neuronas. La inflamacion inclina la balanza hacia el lado microglial. El tic verde y la senal de aviso del post resumen bien esta bifurcacion.
Lo Que Muestran los Estudios en Humanos
Dos metaanalisis importan aqui. Ogyu y colegas (2018) reunieron 22 estudios: las personas con depresion tienen menos acido quinurenico y menos quinurenina, y los pacientes sin medicacion tienen mas acido quinolinico. Marx y colegas (2021) reunieron 101 estudios y 10.912 participantes con depresion, trastorno bipolar y esquizofrenia: el metabolismo del triptofano esta desplazado de la serotonina hacia la quinurenina en los tres, y en los trastornos del animo el desplazamiento se inclina hacia el acido quinolinico y no hacia la rama protectora.
El experimento natural mas limpio viene de la medicina. Cuando la hepatitis C se trataba con interferon-alfa, un farmaco muy inflamatorio, alrededor de un tercio de los pacientes desarrollaba una depresion clinica en pocas semanas, y la magnitud de su giro hacia la quinurenina predecia quienes. La inflamacion puede causar depresion en humanos, no solo en ratones.
Por Que Algunos Antidepresivos Fallan
Aqui esta la parte practica. En 2013, Raison y colegas dieron infliximab, un anticuerpo que bloquea el TNF-alfa, a personas con depresion resistente. En conjunto, no fue mejor que el placebo. Pero en el subgrupo con inflamacion elevada al inicio (proteina C reactiva por encima de 5 mg/L) funciono, y en quienes tenian inflamacion baja fue algo peor que el placebo. Los metaanalisis posteriores de antiinflamatorios anadidos muestran un beneficio medio modesto, probablemente concentrado en el subgrupo inflamado. Entre un cuarto y un tercio de las personas con depresion presentan esta inflamacion de bajo grado, y suelen responder peor a los antidepresivos habituales.
Lo Que No Dice
Los niveles en sangre son un indicador indirecto: el acido quinurenico apenas pasa al cerebro, y lo que ocurre alli se deduce. La mayoria de los estudios son transversales, asi que causa y efecto son dificiles de separar, y muchos pacientes toman medicacion que cambia estos marcadores. "Neurotoxico" viene de cultivos celulares y animales; en humanos tenemos asociaciones y mecanismos plausibles, no una perdida de neuronas demostrada. Y no, no debes tomar ibuprofeno para el animo: los farmacos de estos ensayos son especificos, recetados, y solo ayudaron a una minoria.
Lo Que Puedes Hacer
Las palancas que bajan la inflamacion de bajo grado son las menos glamurosas. El ejercicio es la mas interesante: el musculo entrenado produce enzimas que convierten la quinurenina en acido quinurenico antes de que llegue al cerebro, una de las razones por las que el ejercicio protege de la depresion inducida por estres en estudios con animales (Agudelo, 2014). La falta de sueno, el peso abdominal, el alcohol, el tabaco y el estres cronico empujan en la direccion contraria. Si tienes una depresion que no ha respondido a dos tratamientos bien llevados, pedir a tu medico una medicion de la PCR es razonable: es barata, y cambia la conversacion.
Si no sabes donde estas, nuestro test de cribado de depresion PHQ-9 gratuito lleva tres minutos y te da una puntuacion validada para llevar a la consulta. Para profundizar en el mismo tema, lee como el estres cronico remodela el cerebro, lo que dice la evidencia sobre el magnesio y la depresion, y como el intestino habla con el cerebro, una fuente importante de las senales inflamatorias descritas aqui.
Fuentes: Miller AH, Raison CL (2016). The role of inflammation in depression. Nature Reviews Immunology; Savitz J (2020). The kynurenine pathway: a finger in every pie. Molecular Psychiatry; Ogyu K, et al. (2018). Kynurenine pathway in depression: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews; Marx W, et al. (2021). The kynurenine pathway in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia: a meta-analysis of 101 studies. Molecular Psychiatry; Raison CL, et al. (2013). Infliximab for treatment-resistant depression. JAMA Psychiatry; Agudelo LZ, et al. (2014). Skeletal muscle PGC-1a1 modulates kynurenine metabolism. Cell; Kohler-Forsberg O, et al. (2019). Efficacy of anti-inflammatory treatment on major depressive disorder. Acta Psychiatrica Scandinavica.