"Tu sistema inmunitario puede desviar en silencio la química del cerebro." El post describe un interruptor enzimático, una bifurcación y un compuesto "neurotóxico", y se ha compartido mucho. Por una vez, la química es correcta. Lo que el post omite es la evidencia en humanos, más interesante que el esquema, y más prudente.
El triptófano tiene dos caminos
El triptófano es un aminoácido que llega con la comida. Una pequeña fracción se convierte en serotonina. La mayor parte, incluso en una persona sana, toma otro camino, la vía de la quinurenina, que termina fabricando NAD+, una molécula que toda célula necesita para su energía. El primer paso de ese camino lo controlan dos enzimas, IDO y TDO. El cortisol activa la TDO. Las señales inflamatorias como los interferones y el TNF-alfa activan la IDO. Así que cuando el cuerpo sufre estrés crónico o inflamación de bajo grado, más triptófano es empujado por el camino de la quinurenina.
La versión popular dice que esto "deja sin comida" a la serotonina. Probablemente es demasiado simple: el cerebro fabrica serotonina a partir de una fracción tan pequeña del triptófano que ese desvío, por sí solo, rara vez explica una depresión. El culpable más probable está más adelante en el camino.
La bifurcación: ácido quinurénico o ácido quinolínico
Cuando la quinurenina entra en el cerebro, dos tipos de células compiten por ella. Los astrocitos la convierten en ácido quinurénico, que calma los receptores NMDA del glutamato y protege en general. La microglía, las células inmunitarias del cerebro, la convierte en ácido quinolínico, que hace lo contrario: activa los receptores NMDA, favorece el estrés oxidativo y, en cultivos celulares y animales, daña las neuronas. La inflamación inclina la balanza hacia el lado microglial. El tic verde y la señal de aviso del post resumen bien esta bifurcación.
Lo que muestran los estudios en humanos
Dos metaanálisis importan aquí. Ogyu y colegas (2018) reunieron 22 estudios: las personas con depresión tienen menos ácido quinurénico y menos quinurenina, y los pacientes sin medicación tienen más ácido quinolínico. Marx y colegas (2021) reunieron 101 estudios y 10.912 participantes con depresión, trastorno bipolar y esquizofrenia: el metabolismo del triptófano está desplazado de la serotonina hacia la quinurenina en los tres, y en los trastornos del ánimo el desplazamiento se inclina hacia el ácido quinolínico y no hacia la rama protectora.
El experimento natural más limpio viene de la medicina. Cuando la hepatitis C se trataba con interferón alfa, un fármaco muy inflamatorio, alrededor de un tercio de los pacientes desarrollaba una depresión clínica en pocas semanas, y la magnitud de su giro hacia la quinurenina predecía quiénes. La inflamación puede causar depresión en humanos, no solo en ratones.
Por qué algunos antidepresivos fallan
Aquí está la parte práctica. En 2013, Raison y colegas dieron infliximab, un anticuerpo que bloquea el TNF-alfa, a personas con depresión resistente. En conjunto, no fue mejor que el placebo. Pero en el subgrupo con inflamación elevada al inicio (proteína C reactiva por encima de 5 mg/L) funcionó, y en quienes tenían inflamación baja fue algo peor que el placebo. Los metaanálisis posteriores de antiinflamatorios añadidos muestran un beneficio medio modesto, probablemente concentrado en el subgrupo inflamado. Entre un cuarto y un tercio de las personas con depresión presentan esta inflamación de bajo grado, y suelen responder peor a los antidepresivos habituales.
Lo que no dice
Los niveles en sangre son un indicador indirecto: el ácido quinurénico apenas pasa al cerebro, y lo que ocurre allí se deduce. La mayoría de los estudios son transversales, así que causa y efecto son difíciles de separar, y muchos pacientes toman medicación que cambia estos marcadores. "Neurotóxico" viene de cultivos celulares y animales; en humanos tenemos asociaciones y mecanismos plausibles, no una pérdida de neuronas demostrada. Y no, no debes tomar ibuprofeno para el ánimo: los fármacos de estos ensayos son específicos, recetados, y solo ayudaron a una minoría.
Lo que puedes hacer
Las palancas que bajan la inflamación de bajo grado son las menos glamurosas. El ejercicio es la más interesante: el músculo entrenado produce enzimas que convierten la quinurenina en ácido quinurénico antes de que llegue al cerebro, una de las razones por las que el ejercicio protege de la depresión inducida por estrés en estudios con animales (Agudelo, 2014). La falta de sueño, el peso abdominal, el alcohol, el tabaco y el estrés crónico empujan en la dirección contraria. Si tienes una depresión que no ha respondido a dos tratamientos bien llevados, pedir a tu médico una medición de la PCR es razonable: es barata, y cambia la conversación.
Si no sabes dónde estás, nuestro test de cribado de depresión PHQ-9 gratuito lleva tres minutos y te da una puntuación validada para llevar a la consulta. Para profundizar en el mismo tema, lee cómo el estrés crónico remodela el cerebro, lo que dice la evidencia sobre el magnesio y la depresión, y cómo el intestino habla con el cerebro, una fuente importante de las señales inflamatorias descritas aquí.
Fuentes: Miller AH, Raison CL (2016). The role of inflammation in depression. Nature Reviews Immunology; Savitz J (2020). The kynurenine pathway: a finger in every pie. Molecular Psychiatry; Ogyu K, et al. (2018). Kynurenine pathway in depression: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews; Marx W, et al. (2021). The kynurenine pathway in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia: a meta-analysis of 101 studies. Molecular Psychiatry; Raison CL, et al. (2013). Infliximab for treatment-resistant depression. JAMA Psychiatry; Agudelo LZ, et al. (2014). Skeletal muscle PGC-1a1 modulates kynurenine metabolism. Cell; Kohler-Forsberg O, et al. (2019). Efficacy of anti-inflammatory treatment on major depressive disorder. Acta Psychiatrica Scandinavica.