Un post qui circule cette semaine montre un neurone avec des dizaines de noms de gènes épinglés dessus : sur l'axone, dans le terminal qui envoie, dans celui qui reçoit. La légende dit que les gènes liés au TDAH se répartissent en six voies biologiques, et que chacune finit par réguler la dopamine. Contrairement à beaucoup d'infographies virales, celle-ci vient d'une source réelle et relue par des pairs : une revue de 2022 dans Frontiers in Molecular Neuroscience, par Kessi et ses collègues. Voici ce qu'elle dit, en langage simple, et ce qu'elle ne dit pas.
D'abord, le chiffre que tout le monde cite
Le TDAH est familial. La revue situe l'héritabilité à 0,76 pour le TDAH de l'enfant : environ trois quarts des différences entre enfants, avoir ou non un TDAH, suivent des différences génétiques. C'est l'une des conditions les plus héritables de la psychiatrie, dans la même zone que la taille. Ce chiffre vient des études de jumeaux, pas des listes de gènes ; nous en passons 37 en revue dans notre article sur TDAH, génétique et traumatismes de l'enfance.
Héritable ne veut pas dire déterminé. La même revue qualifie la cause du TDAH de "multifactorielle" et liste les facteurs environnementaux les mieux documentés : nicotine et alcool pendant la grossesse, exposition au plomb et au manganèse, carences en fer et en zinc, maltraitance. Gènes et environnement interagissent tout au long du développement. Un enfant n'hérite pas du TDAH comme on hérite de la couleur des yeux ; il hérite d'un grand nombre de petites inclinaisons.
Six voies, une seule destination
Ce qui rend cette revue utile, c'est qu'elle classe les gènes candidats selon le système chimique auquel ils appartiennent. Six systèmes ressortent.
1. Dopamine. La voie classique : DRD1, DRD2 et DRD4 (récepteurs), DAT1 (le transporteur qui recycle la dopamine). C'est là que les stimulants agissent, et c'est la partie de l'histoire que la plupart des gens connaissent déjà. Nous avons détaillé ces gènes un par un dans Gènes du TDAH et dopamine.
2. Sérotonine. TPH2 (l'enzyme qui fabrique la sérotonine), les récepteurs HTR1A, HTR1B et HTR2A, et le transporteur SLC6A4. La sérotonine module l'impulsivité et l'humeur, une des raisons pour lesquelles le TDAH voyage si souvent avec l'anxiété et la dépression.
3. Noradrénaline. DBH (l'enzyme qui transforme la dopamine en noradrénaline), le transporteur NET1, et les récepteurs ADRA2A et ADRA2C. C'est la voie visée par les médicaments non stimulants comme l'atomoxétine et la guanfacine, et elle compte pour la vigilance et la mémoire de travail.
4. Acétylcholine. Deux gènes de récepteurs nicotiniques, CHRNA4 et CHRNA7. L'acétylcholine règle l'attention et le filtrage des distractions, et c'est le système sur lequel agit la nicotine, ce qui explique peut-être en partie pourquoi on fume davantage avec un TDAH.
5. Glutamate. Les récepteurs métabotropiques GRM1, GRM5, GRM7 et GRM8. Le glutamate est le principal signal accélérateur du cerveau ; ces récepteurs le tiennent en laisse et ont été trouvés mutés dans plusieurs cohortes TDAH.
6. GABA. GAD1, l'enzyme qui fabrique le GABA, le principal frein du cerveau. Si le glutamate est l'accélérateur, voici la pédale qui arrête la voiture ; nous avons regardé les preuves d'imagerie dans TDAH et GABA.
La revue cite aussi des gènes qui ne tiennent pas dans une seule voie : ADGRL3 (un récepteur impliqué dans le câblage des neurones, lié de façon répétée à la sévérité du TDAH et à la réponse aux stimulants), SNAP25 et STX1A (la machinerie qui libère le neurotransmetteur depuis le terminal émetteur), MAOA (une enzyme qui dégrade dopamine, sérotonine et noradrénaline) et BDNF (un facteur de croissance des neurones).
Pourquoi toutes les routes mènent à la dopamine
La phrase de la revue que le post viral paraphrase est celle-ci, dans la légende de sa figure : "Tous ces gènes jouent un rôle significatif dans la régulation de la neurotransmission dopaminergique, directement ou indirectement." C'est le vrai message, et il est plus subtil que "le TDAH, c'est un manque de dopamine". Les neurones à sérotonine, noradrénaline, acétylcholine, glutamate et GABA font tous synapse sur les circuits dopaminergiques qui vont du mésencéphale au striatum et au cortex préfrontal, ou sont câblés en boucle avec eux. Un variant dans un récepteur à sérotonine peut changer la quantité de dopamine libérée deux synapses plus loin. La dopamine n'est pas toute l'histoire ; c'est l'endroit où les histoires convergent.
Deux mises en garde que la revue formule elle-même. La plupart de ces associations viennent d'études de gènes candidats, qui testent un gène choisi à l'avance et produisent facilement des faux positifs. Et chaque variant a, seul, un effet minuscule. Les études pangénomiques modernes trouvent des dizaines de régions sur le génome, chacune déplaçant le risque d'une fraction de pour cent. Personne n'a "le gène du TDAH", parce qu'il n'existe pas.
Ce qu'un fichier ADN peut et ne peut pas vous dire
Si vous avez un fichier brut de 23andMe, AncestryDNA ou un service similaire, il contient une poignée des variants évoqués ci-dessus. Notre analyseur neuro ADN gratuit le lit dans votre navigateur (rien n'est envoyé) et signale, entre autres, COMT rs4680 (dégradation de la dopamine dans le cortex préfrontal), DRD2, HTR2A, TPH2, ADGRL3 et plusieurs régions issues des grandes études pangénomiques du TDAH comme FOXP2, DUSP6 et SORCS3.
Ce qu'il vous dira : quels variants fréquents vous portez et à quoi la recherche les associe. Ce qu'il ne peut pas vous dire : si vous avez un TDAH. Porter un variant "à risque" de DRD4 change vos chances de quelques pour cent ; ne pas le porter n'exclut rien. Une prédisposition génétique est une pente, pas un verdict, et c'est aussi pourquoi la "roue de la génétique du TDAH" virale qui associe chaque gène à un complément ne tient pas, et pourquoi les tests nutritionnels basés sur l'ADN n'ont aucun essai clinique derrière eux.
Ce qui répond vraiment à la question
Si la question est "est-ce que j'ai un TDAH ?", l'outil qui a de vraies preuves derrière lui n'est pas un fichier ADN mais un questionnaire de dépistage validé, suivi d'une évaluation clinique. L'ASRS-v1.1, le questionnaire de l'Organisation mondiale de la santé pour l'adulte, prend une dizaine de minutes, est gratuit ici, et vous donne un score à apporter à un professionnel. La génétique explique pourquoi le TDAH existe et pourquoi il se concentre dans certaines familles. Elle ne remplace pas la conversation avec quelqu'un qui peut vous évaluer.
Le post viral a donc raison sur le fond : beaucoup de gènes, six systèmes, un point de convergence. Il faut juste lire les petites lignes. "Façonné par la génétique et par le monde autour de l'enfant", c'est la version honnête, et c'est celle que la revue a réellement écrite.
Source : Kessi M, Duan H, Xiong J, et al. Attention-deficit/hyperactive disorder updates. Frontiers in Molecular Neuroscience, 2022;15:925049. Accès libre. Les listes de gènes et les citations viennent de la revue ; les interprétations en langage simple sont les nôtres. Cet article est éducatif et ne constitue pas un diagnostic.