Gène FOLR2, TDAH et acide folique : ce que l'étude montre vraiment

Une étude américaine associe des variants rares du gène FOLR2, qui fabrique un récepteur des folates présent sur certaines cellules immunitaires, à des diagnostics du neurodéveloppement, surtout le TDAH. Elle ne montre pas que l'acide folique prévient ou traite le TDAH : ce n'était pas sa question, et elle n'a pas mesuré la prise de suppléments. Le communiqué de Vanderbilt Health du 26 octobre 2026 est exact, mais il demande des précisions.

• L'étude : Frontiers in Immunology, 10 septembre 2026, 170 889 personnes de deux biobanques américaines.
• Le signal : une association, pas une cause, avec un groupe de diagnostics dominé par le TDAH et avec les infections génito-urinaires pendant la grossesse.
• Les limites : codes de facturation, génotypes estimés, pas de réplication indépendante, rien sur l'alimentation ni les suppléments.
• Ce qui ne change pas : l'acide folique avant et en début de grossesse reste recommandé contre les malformations du tube neural. Cette recommandation ne vise pas le TDAH.

Ce que les chercheurs ont fait

L'équipe de Digna Velez Edwards (Vanderbilt University Medical Center) et David Aronoff (Indiana University) a mené une étude d'association à l'échelle du phénome (PheWAS) : on part d'un seul gène et on le compare à tous les diagnostics des dossiers médicaux. Les auteurs la présentent comme une approche qui génère des hypothèses.

• Population : 73 813 personnes de BioVU, la biobanque de Vanderbilt, et 97 076 du réseau eMERGE, qui réunit une douzaine de centres de soins américains. Dont 28 516 personnes d'ascendance africaine et 142 373 d'ascendance européenne ; les autres ascendances ont été exclues faute d'effectifs.
• Génétique : des variants rares de FOLR2, regroupés en trois modèles. Le plus strict ne garde que les variants qui modifient la protéine (5 à 20 selon le groupe). Les génotypes viennent de puces à ADN complétées par imputation statistique, pas d'un séquençage.
• Diagnostics : les codes de facturation, regroupés en catégories ; 1 267 ont été testées dans l'analyse finale combinée.

Ce qu'ils ont trouvé, et un détail qui compte

En combinant les deux biobanques et les deux ascendances, les variants qui modifient la protéine sont associés à la catégorie « troubles envahissants du développement ». Dans la classification utilisée, elle réunit TDAH, tics et autisme : 6 111 cas, dont 4 546 codés TDAH. D'où le « surtout le TDAH » du communiqué.

Le détail qui compte : pris seul, le code TDAH n'atteint pas le seuil strict fixé par les auteurs pour tenir compte de plus d'un millier de tests (p d'environ 0,0001, pour un seuil d'environ 0,00004 ; tableau 3). Le signal significatif porte sur la catégorie large, pas sur le TDAH isolé, même si le TDAH représente près des trois quarts de ses cas.

Autres associations retenues : infections génito-urinaires pendant la grossesse (458 cas), céphalées de tension et, chez les femmes ayant eu une grossesse, hypertension de grossesse et problèmes des membranes amniotiques. Des pistes plus fragiles, dites suggestives, concernent les douleurs pendant les rapports et l'inflammation de l'œil.

Deux points de prudence. Aucune association n'était significative dans BioVU ou eMERGE pris séparément : les signaux n'apparaissent qu'une fois les données combinées. Et le texte de l'article ne donne que des valeurs p ; les rapports de cotes, relégués en annexe, sont présentés comme un simple indicateur du sens de l'association. On ne sait donc pas de combien le risque varie chez les porteurs, par définition peu nombreux.

Les limites reconnues par les auteurs

• Association, pas cause : une étude exploratoire, au mécanisme inconnu.
• Codes de facturation : ils ne reflètent pas toujours un diagnostic posé avec soin, et les pratiques varient selon les hôpitaux, surtout pour le neurodéveloppement et la grossesse.
• Variants rares estimés : l'imputation est moins fiable qu'un séquençage.
• Pas de réplication dans une population indépendante, et aucune donnée fiable sur l'alimentation ou les suppléments.

L'étude n'a pas reçu de financement dédié (la première autrice était soutenue par un programme de carrière des NIH américains) et les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

FOLR2 n'est pas FOLR1

• FOLR1 (récepteur alpha) : il fait passer les folates du sang vers le liquide qui baigne le cerveau. Des mutations sur ses deux copies causent le déficit cérébral en folates par défaut de transport, une maladie très rare (moins de 20 cas décrits selon MedlinePlus) : régression vers 2 ans, crises d'épilepsie, troubles moteurs. Ce n'est pas le TDAH.
• FOLR2 (récepteur bêta) : il est présent presque uniquement sur les monocytes et les macrophages, des cellules immunitaires. L'organe où il est le plus exprimé est le placenta, à cause de ses macrophages.

Chez la souris, les embryons privés de l'équivalent de FOLR1 meurent in utero, alors que ceux privés de l'équivalent de FOLR2 se développent normalement. Et en 2026, l'équipe de David Aronoff a supprimé FOLR2 dans des cellules de type macrophage : une voie de l'inflammation fonctionnait moins bien, et l'ajout de folates ne corrigeait pas ce défaut. Ce n'est qu'un travail sur cellules en culture, mais si FOLR2 joue un rôle, la piste actuelle passe par l'immunité, pas par un manque de folates qu'un comprimé compenserait.

Acide folique pendant la grossesse et TDAH : des résultats contrastés

Les données sont observationnelles et de qualité inégale.

• Une association modeste : une revue parapluie de 2025 ne retient qu'une méta-analyse sur le TDAH (6 études) : une cote réduite d'environ 14 % (OR 0,86) quand la mère avait pris de l'acide folique, avec des preuves jugées de qualité faible ou très faible. Une revue de 2019 jugeait au contraire les données sur le TDAH non concluantes.
• Danemark : dans la cohorte nationale (environ 35 000 enfants), l'acide folique seul n'était associé ni au diagnostic hospitalier de trouble hyperkinétique (1,1 % des enfants), ni à un traitement du TDAH (1,8 %). Les multivitamines l'étaient (environ 30 % de risque en moins pour le diagnostic, 21 % pour le traitement), ce qui reste une association.
• Norvège (cohorte MoBa) : chez 14 539 mères, celles qui portaient davantage de variants génétiques liés au TDAH prenaient un peu moins souvent des folates (OR 0,92). Une partie du lien apparent pourrait donc venir des gènes partagés par la mère et l'enfant, pas de la vitamine.
• Plus n'est pas mieux : une méta-analyse de 2023 (39 études) ne trouve aucun bénéfice au surdosage et signale un possible effet défavorable.

Et la « mutation MTHFR » ?

Autre raccourci fréquent en ligne : une « mutation MTHFR » empêcherait d'utiliser l'acide folique et expliquerait le TDAH. Les faits :

• Le variant C677T est très courant : aux États-Unis, plus de personnes en portent une ou deux copies que zéro (CDC).
• Les porteurs utilisent l'acide folique. À apports égaux, les personnes TT ont environ 16 % de folates sanguins en moins, et selon le CDC ces variants ne sont pas une raison d'éviter l'acide folique.
• Une méta-analyse de 2022 ne trouve aucun lien entre C677T et TDAH. Pour l'autre variant, A1298C, l'association est tout juste significative (p = 0,047), sur 5 petites études (434 cas).
• Le Collège américain de génétique médicale (ACMG) juge l'utilité clinique du test MTHFR minimale dans le bilan de thrombophilie.

Ce qui est établi : l'acide folique et le tube neural

Le bénéfice qui fonde la recommandation concerne les anomalies de fermeture du tube neural, comme le spina bifida. L'OMS recommande une supplémentation à toutes les femmes, dès qu'elles essaient de concevoir et jusqu'à 12 semaines de grossesse. En France, Santé publique France rappelle la recommandation de la HAS (2009) : une prescription systématique de folates, au moins 4 semaines avant la conception et en début de grossesse. En 2021, seules 27,2 % des femmes déclaraient en avoir pris avant leur grossesse.

Cette recommandation n'a rien à voir avec le TDAH, et l'étude sur FOLR2 ne la modifie pas. Si vous avez un projet de grossesse, parlez-en à votre médecin ou à votre sage-femme. N'ajoutez pas de compléments de votre propre initiative pour prévenir un TDAH.

Ce que cela change pour vous

En pratique, rien. Aucun test FOLR2 n'a d'intérêt pour le TDAH, qui se diagnostique cliniquement. Une grande étude génétique du TDAH publiée en 2023 (38 691 personnes concernées) a trouvé 27 régions du génome associées au TDAH. FOLR2 est, au mieux, une piste de plus à vérifier.

Si l'attention ou l'impulsivité vous interrogent, pour vous ou votre enfant, notre questionnaire d'auto-évaluation du TDAH adulte (ASRS) ou notre questionnaire pour les parents peut aider à organiser vos observations avant d'en parler à un médecin. Un résultat en ligne n'est pas un diagnostic.

À lire aussi : la « roue génétique du TDAH » vérifiée, l'étude sur le placenta et le PlGF et paracétamol et antidépresseurs pendant la grossesse.

Questions fréquentes

L'acide folique peut-il prévenir ou traiter le TDAH ?

Rien ne permet de le dire. Les études sur la grossesse sont observationnelles et contrastées, et l'étude sur FOLR2 n'a testé aucun supplément. Pour toute question de traitement, parlez-en à votre médecin.

Faut-il faire tester ses gènes FOLR2 ou MTHFR ?

Pour le TDAH, cela n'apporte rien aujourd'hui : aucun de ces résultats ne permet de poser ou d'écarter un diagnostic, ni de choisir un supplément.

Mon enfant a un TDAH et je n'ai pas pris d'acide folique : est-ce ma faute ?

Non. Le TDAH a une forte composante génétique, et une association observée dans une population ne permet pas d'attribuer le TDAH d'un enfant à un choix fait pendant la grossesse.

Références : Jasper EA, Jaworski J, Luo Y, Khales BN, Khan A, Edwards DRV, Aronoff DM (2026). Genetic variation in macrophage-restricted FOLR2 is associated with neurodevelopmental and reproductive immune phenotypes. Frontiers in Immunology, 17, 1804188. DOI 10.3389/fimmu.2026.1804188. PheWAS génique, 170 889 personnes (BioVU et eMERGE), publié le 10 septembre 2026. | Vanderbilt Health News (26 octobre 2026). Rare variants in folate receptor gene linked to ADHD and infections in pregnancy. | Rogers LM, Firestone K, Chinni R, et al., Aronoff DM (2026). Folate receptor beta drives NLRP3 inflammasome activation and pyroptosis in macrophages independent of folate binding. Journal of Immunology, 215(4), vkag051. DOI 10.1093/jimmun/vkag051. Étude sur lignée cellulaire THP-1. | Piedrahita JA, Oetama B, Bennett GD, et al. (1999). Mice lacking the folic acid-binding protein Folbp1 are defective in early embryonic development. Nature Genetics, 23(2), 228-232. DOI 10.1038/13861. | MedlinePlus Genetics. Cerebral folate transport deficiency. | Yu M, Hu Y, Hou L, et al. (2025). The Effect of Maternal Folic Acid Supplementation on Neurodevelopmental Disorders in Offspring: An Umbrella Review of Systematic Reviews and Meta-Analyses. Nutrients, 17(21), 3443. DOI 10.3390/nu17213443. Revue parapluie de 23 revues. | Chen H, Qin L, Gao R, et al. (2023). Neurodevelopmental effects of maternal folic acid supplementation: a systematic review and meta-analysis. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 63(19), 3771-3787. DOI 10.1080/10408398.2021.1993781. 32 cohortes et 7 études cas-témoins. | Li M, Francis E, Hinkle SN, Ajjarapu AS, Zhang C (2019). Preconception and Prenatal Nutrition and Neurodevelopmental Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 11(7), 1628. DOI 10.3390/nu11071628. | Virk J, Liew Z, Olsen J, Nohr EA, Catov JM, Ritz B (2018). Pre-conceptual and prenatal supplementary folic acid and multivitamin intake, behavioral problems, and hyperkinetic disorders: A study based on the Danish National Birth Cohort (DNBC). Nutritional Neuroscience, 21(5), 352-360. DOI 10.1080/1028415X.2017.1290932. Cohorte prospective. | Havdahl A, Wootton RE, Leppert B, et al. (2022). Associations Between Pregnancy-Related Predisposing Factors for Offspring Neurodevelopmental Conditions and Parental Genetic Liability to Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Autism, and Schizophrenia: The Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study (MoBa). JAMA Psychiatry, 79(8), 799-810. DOI 10.1001/jamapsychiatry.2022.1728. 14 539 mères et 14 897 pères. | Meng X, Zheng JL, Sun ML, et al. (2022). Association between MTHFR (677C>T and 1298A>C) polymorphisms and psychiatric disorder: A meta-analysis. PLoS One, 17(7), e0271170. DOI 10.1371/journal.pone.0271170. | Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV (2013). ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine, 15(2), 153-156. DOI 10.1038/gim.2012.165. | CDC. MTHFR Gene Variant and Folic Acid Facts. | OMS. Periconceptional folic acid supplementation to prevent neural tube defects. | Santé publique France (8 juillet 2026). Surveillance de la santé périnatale, période 2012-2024, édition nationale. | Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G, et al. (2023). Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nature Genetics, 55(2), 198-208. DOI 10.1038/s41588-022-01285-8. 38 691 cas et 186 843 témoins.