« Votre système immunitaire peut discrètement re-router la chimie du cerveau. » Le post décrit un interrupteur enzymatique, une bifurcation et un composé « neurotoxique », et il a été largement partagé. Pour une fois, la chimie est juste. Ce que le post oublie, ce sont les preuves humaines, plus intéressantes que le schéma, et plus prudentes.
Le tryptophane a deux routes
Le tryptophane est un acide aminé apporté par l'alimentation. Une petite fraction devient de la sérotonine. La plus grande partie, même chez une personne en bonne santé, prend une autre route, la voie de la kynurénine, qui finit par produire du NAD+, une molécule dont chaque cellule a besoin pour son énergie. La première étape de cette route est contrôlée par deux enzymes, IDO et TDO. Le cortisol active TDO. Les signaux inflammatoires comme les interférons et le TNF-alpha activent IDO. Donc quand le corps subit un stress chronique ou une inflammation de bas grade, davantage de tryptophane est poussé sur la route de la kynurénine.
La version populaire dit que cela « affame » la sérotonine. C'est probablement trop simple : le cerveau fabrique la sérotonine à partir d'une fraction si petite du tryptophane que ce détournement seul explique rarement une dépression. Le vrai coupable est plus loin sur la route.
La bifurcation : acide kynurénique ou acide quinolinique
Une fois la kynurénine entrée dans le cerveau, deux types de cellules se la disputent. Les astrocytes la transforment en acide kynurénique, qui calme les récepteurs NMDA du glutamate et protège globalement. La microglie, les cellules immunitaires du cerveau, la transforme en acide quinolinique, qui fait l'inverse : il active les récepteurs NMDA, favorise le stress oxydatif et, en culture cellulaire et chez l'animal, abîme les neurones. L'inflammation fait pencher la balance du côté microglial. La coche verte et le panneau d'avertissement du post résument correctement cette bifurcation.
Ce que montrent les études humaines
Deux méta-analyses comptent ici. Ogyu et ses collègues (2018) ont regroupé 22 études : les personnes déprimées ont moins d'acide kynurénique et moins de kynurénine, et les patients non traités ont plus d'acide quinolinique. Marx et ses collègues (2021) ont regroupé 101 études et 10 912 participants, dépression, trouble bipolaire et schizophrénie confondus : le métabolisme du tryptophane est déplacé de la sérotonine vers la kynurénine dans les trois, et dans les troubles de l'humeur, le déplacement penche vers l'acide quinolinique plutôt que vers la branche protectrice.
L'expérience naturelle la plus propre vient de la médecine. Quand l'hépatite C se traitait par interféron-alpha, un médicament fortement inflammatoire, environ un tiers des patients développaient une dépression clinique en quelques semaines, et l'ampleur de leur bascule vers la kynurénine prédisait lesquels. L'inflammation peut causer une dépression chez l'humain, pas seulement chez la souris.
Pourquoi certains antidépresseurs échouent
Voici la partie pratique. En 2013, Raison et ses collègues ont donné de l'infliximab, un anticorps qui bloque le TNF-alpha, à des personnes en dépression résistante. Globalement, pas mieux que le placebo. Mais dans le sous-groupe avec une inflammation élevée au départ (protéine C-réactive au-dessus de 5 mg/L), cela a marché, et chez ceux avec une inflammation basse, cela a fait légèrement moins bien que le placebo. Les méta-analyses ultérieures d'anti-inflammatoires en complément montrent un bénéfice moyen modeste, probablement concentré dans le sous-groupe inflammé. Entre un quart et un tiers des personnes déprimées présentent cette inflammation de bas grade, et elles répondent en général moins bien aux antidépresseurs classiques.
Ce que cela ne dit pas
Les taux sanguins sont un indicateur indirect : l'acide kynurénique passe à peine dans le cerveau, et ce qui s'y passe est déduit. La plupart des études sont transversales, donc cause et effet sont difficiles à séparer, et beaucoup de patients prennent des traitements qui modifient ces marqueurs. « Neurotoxique » vient des cultures cellulaires et des animaux ; chez l'humain, on a des associations et des mécanismes plausibles, pas une perte de neurones prouvée. Et non, il ne faut pas prendre de l'ibuprofène pour son moral : les médicaments de ces essais sont spécifiques, prescrits, et n'ont aidé qu'une minorité.
Ce que vous pouvez faire
Les leviers qui baissent l'inflammation de bas grade sont les moins glamour. L'exercice est le plus intéressant : un muscle entraîné produit des enzymes qui convertissent la kynurénine en acide kynurénique avant qu'elle n'atteigne le cerveau, une des raisons pour lesquelles l'exercice protège de la dépression induite par le stress chez l'animal (Agudelo, 2014). La dette de sommeil, le poids abdominal, l'alcool, le tabac et le stress chronique poussent tous dans l'autre sens. Si vous avez une dépression qui n'a pas répondu à deux traitements bien conduits, demander à votre médecin un dosage de la CRP est raisonnable : c'est peu coûteux, et cela change la conversation.
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Sources : Miller AH, Raison CL (2016). The role of inflammation in depression. Nature Reviews Immunology ; Savitz J (2020). The kynurenine pathway: a finger in every pie. Molecular Psychiatry ; Ogyu K, et al. (2018). Kynurenine pathway in depression: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews ; Marx W, et al. (2021). The kynurenine pathway in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia: a meta-analysis of 101 studies. Molecular Psychiatry ; Raison CL, et al. (2013). Infliximab for treatment-resistant depression. JAMA Psychiatry ; Agudelo LZ, et al. (2014). Skeletal muscle PGC-1a1 modulates kynurenine metabolism. Cell ; Kohler-Forsberg O, et al. (2019). Efficacy of anti-inflammatory treatment on major depressive disorder. Acta Psychiatrica Scandinavica.