« Votre systeme immunitaire peut discretement re-router la chimie du cerveau. » Le post decrit un interrupteur enzymatique, une bifurcation et un compose « neurotoxique », et il a ete largement partage. Pour une fois, la chimie est juste. Ce que le post oublie, ce sont les preuves humaines, plus interessantes que le schema, et plus prudentes.
Le Tryptophane a Deux Routes
Le tryptophane est un acide amine apporte par l'alimentation. Une petite fraction devient de la serotonine. La plus grande partie, meme chez une personne en bonne sante, prend une autre route, la voie de la kynurenine, qui finit par produire du NAD+, une molecule dont chaque cellule a besoin pour son energie. La premiere etape de cette route est controlee par deux enzymes, IDO et TDO. Le cortisol active TDO. Les signaux inflammatoires comme les interferons et le TNF-alpha activent IDO. Donc quand le corps subit un stress chronique ou une inflammation de bas grade, davantage de tryptophane est pousse sur la route de la kynurenine.
La version populaire dit que cela « affame » la serotonine. C'est probablement trop simple : le cerveau fabrique la serotonine a partir d'une fraction si petite du tryptophane que ce detournement seul explique rarement une depression. Le vrai coupable est plus loin sur la route.
La Bifurcation : Acide Kynurenique ou Acide Quinolinique
Une fois la kynurenine entree dans le cerveau, deux types de cellules se la disputent. Les astrocytes la transforment en acide kynurenique, qui calme les recepteurs NMDA du glutamate et protege globalement. La microglie, les cellules immunitaires du cerveau, la transforme en acide quinolinique, qui fait l'inverse : il active les recepteurs NMDA, favorise le stress oxydatif et, en culture cellulaire et chez l'animal, abime les neurones. L'inflammation fait pencher la balance du cote microglial. La coche verte et le panneau d'avertissement du post resument correctement cette bifurcation.
Ce Que Montrent les Etudes Humaines
Deux meta-analyses comptent ici. Ogyu et ses collegues (2018) ont regroupe 22 etudes : les personnes deprimees ont moins d'acide kynurenique et moins de kynurenine, et les patients non traites ont plus d'acide quinolinique. Marx et ses collegues (2021) ont regroupe 101 etudes et 10 912 participants, depression, trouble bipolaire et schizophrenie confondus : le metabolisme du tryptophane est deplace de la serotonine vers la kynurenine dans les trois, et dans les troubles de l'humeur, le deplacement penche vers l'acide quinolinique plutot que vers la branche protectrice.
L'experience naturelle la plus propre vient de la medecine. Quand l'hepatite C se traitait par interferon-alpha, un medicament fortement inflammatoire, environ un tiers des patients developpaient une depression clinique en quelques semaines, et l'ampleur de leur bascule vers la kynurenine predisait lesquels. L'inflammation peut causer une depression chez l'humain, pas seulement chez la souris.
Pourquoi Certains Antidepresseurs Echouent
Voici la partie pratique. En 2013, Raison et ses collegues ont donne de l'infliximab, un anticorps qui bloque le TNF-alpha, a des personnes en depression resistante. Globalement, pas mieux que le placebo. Mais dans le sous-groupe avec une inflammation elevee au depart (proteine C-reactive au-dessus de 5 mg/L), cela a marche, et chez ceux avec une inflammation basse, cela a fait legerement moins bien que le placebo. Les meta-analyses ulterieures d'anti-inflammatoires en complement montrent un benefice moyen modeste, probablement concentre dans le sous-groupe inflamme. Entre un quart et un tiers des personnes deprimees presentent cette inflammation de bas grade, et elles repondent en general moins bien aux antidepresseurs classiques.
Ce Que Cela Ne Dit Pas
Les taux sanguins sont un indicateur indirect : l'acide kynurenique passe a peine dans le cerveau, et ce qui s'y passe est deduit. La plupart des etudes sont transversales, donc cause et effet sont difficiles a separer, et beaucoup de patients prennent des traitements qui modifient ces marqueurs. « Neurotoxique » vient des cultures cellulaires et des animaux ; chez l'humain, on a des associations et des mecanismes plausibles, pas une perte de neurones prouvee. Et non, il ne faut pas prendre de l'ibuprofene pour son moral : les medicaments de ces essais sont specifiques, prescrits, et n'ont aide qu'une minorite.
Ce Que Vous Pouvez Faire
Les leviers qui baissent l'inflammation de bas grade sont les moins glamour. L'exercice est le plus interessant : un muscle entraine produit des enzymes qui convertissent la kynurenine en acide kynurenique avant qu'elle n'atteigne le cerveau, une des raisons pour lesquelles l'exercice protege de la depression induite par le stress chez l'animal (Agudelo, 2014). La dette de sommeil, le poids abdominal, l'alcool, le tabac et le stress chronique poussent tous dans l'autre sens. Si vous avez une depression qui n'a pas repondu a deux traitements bien conduits, demander a votre medecin un dosage de la CRP est raisonnable : c'est peu couteux, et cela change la conversation.
Si vous ne savez pas ou vous en etes, notre test de depistage de la depression PHQ-9 gratuit prend trois minutes et vous donne un score valide a apporter en consultation. Pour aller plus loin sur le meme theme, lisez comment le stress chronique remodele le cerveau, ce que dit la science sur le magnesium et la depression, et comment l'intestin parle au cerveau, une source majeure des signaux inflammatoires evoques ici.
Sources : Miller AH, Raison CL (2016). The role of inflammation in depression. Nature Reviews Immunology ; Savitz J (2020). The kynurenine pathway: a finger in every pie. Molecular Psychiatry ; Ogyu K, et al. (2018). Kynurenine pathway in depression: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews ; Marx W, et al. (2021). The kynurenine pathway in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia: a meta-analysis of 101 studies. Molecular Psychiatry ; Raison CL, et al. (2013). Infliximab for treatment-resistant depression. JAMA Psychiatry ; Agudelo LZ, et al. (2014). Skeletal muscle PGC-1a1 modulates kynurenine metabolism. Cell ; Kohler-Forsberg O, et al. (2019). Efficacy of anti-inflammatory treatment on major depressive disorder. Acta Psychiatrica Scandinavica.